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当干细胞技术遇上中药现代化



传统中药的存废之争可追溯到清朝末年。主张废弃中药的一方所有论证可总结为一点,即中药功能的变量太大而功能的诠释又太写意。这是个很现实的问题。如何解决这个问题,是中药走向现代化的关键。(文章部分数据由三启生物提供)


先谈谈两个概念


现在提倡中药现代化,首先要解决的是如何用“国际通行语言”来诠释中药的内涵。即用“科学方法”来阐明中药的药物功能和作用机理,用“科学数据”证明中药的有效性和安全性。引用饶毅的话:科学是中药研究的必由之路。

我们先从两个概念入手: “中药和“中药现代化”。

概念一:中药

中药(Chinese herbology、Traditional Materia Medica),是指在汉族传统医术指导下应用的药物。中药主要起源于中国,除了植物药以外,动物药如蛇胆,熊胆,五步蛇,鹿茸,鹿角等;介壳类如珍珠,海蛤壳;矿物类如龙骨,磁石等都是用来治病的中药。中药不一定都源于中国,少数中药源于外国,如西洋参。 


概念二:中药现代化


简单地说,就是从传统中药发展提高到现代化中药。具体地说,中药现代化来源于传统中药的经验和临床,依靠现代先进科学技术手段,遵守严格的规范标准,研究出优质、高效、安全、稳定、质量可控、服用方便,并具有现代剂型的新一代中药,符合并达到国际主流市场标准,可在国际上广泛流通。这个过程,就是中药现代化。


故事从这里开始:大自然的馈赠 

 

西药的科学家们从泥土里找有用的小分子,如发现于日本筑波山的土壤Cyclosporine,发现于挪威的北极圈内的土壤中的传统药物FK-506,还有发现于位于太平洋的复活节岛的雷帕霉素(Rapamycin)。

而中药的老祖宗,则从大量的动植物和矿物资源中找药用价值的东西。正如屠呦呦先生在“青蒿素——中医药献给世界的礼物” 演讲中指出,大自然给我们提供了大量的植物资源,医药学研究者可以从中开发新药。传统中药有大量的自然资源和数千年的临床经验。与西药相比,中药更具有多样性和临床安全可预测性,是一个无价的但尚未被有效开发的宝库。

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可是,问题来了!

虽说传统中药是个极大的宝库,但是宝库资源的挖掘工作又极具挑战性,挑战性又集中在两点:已记载功能的鉴定和在科学的框架内表述清楚从而被理解和接受最终惠及大众。此外,现有中药药物的新功能鉴定也是一个很好的方向。那么,现在有什么工具有可能应付如此多样性的中药鉴定?  


iPSCs技术会是一件利器么?  

诱导多能性干细胞(Induced Pluripotent Stem Cells,iPSCs)是将一些基因((最早是Oct3/4、Sox2、C-Myc和Klf4这四个)通过一种逆转录病毒载体导入皮肤等普通体细胞中,让其“初始化”,使其具备干细胞功能,这就是“iPSCs”。最早由日本大神“山中伸弥”发现,凭该出色成果,已获2012年诺贝尔生理或医学奖殊荣。此前,步步先生在一篇文章里已经做过精彩科普,在此不做赘述。(请翻到:煮沸的孟婆汤-----诱导多能干细胞”一文)。

可以举个例子阐述一下:我们可以从患者血液中获得大量细胞,将其重编程为iPSCs,再定向诱导成原代细胞。这种原代细胞具有病人疾病的细胞特征,可以在培养皿里展示出来。我们可以想象到,当用来自家族遗传性心脏病患者的血液细胞制作出患者自身的心肌细胞,而这个心肌细胞居然还带着其本身遗传学特征。而iPSCs又可以无限增殖,于是我们便可以获得大量的这种疾病模型细胞。显然,这在过去是不可能的。

其实早在六年前,国际药物研发市场就开始利用iPSCs的这种优势来提高药物开发效率,是iPSCs技术最早进入产业转化的领域。


药企的烦恼

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一直以来,生物药物开发面临着瓶颈主要是:一是超长的开发周期和居高不下的成本(一般大于10亿美元);二是超高的临床二期、三期试验失败率;三是药品上市后失败的风险。

药企的日子确实不好过啊,天天光琢磨着如何从根源上削减药物研发成本了。这个时候,iPSCs技术从天而降,为漆漆黑暗带来了一线光明。

一般而言,药物开发前七个阶段所选用的传统模型分三类:动物或人尸体来源的原代细胞、肿瘤或基因诱导的永生化细胞、活体动物。然而,与人体活细胞相比,差之甚远,筛选出的药物最终成功率较低。而源自iPSCs的人类活细胞则可以适用于药物开发过程的多个阶段,尤其是在药物毒性和有效性的早期评价阶段,直接使用人体活细胞极大地提高药物开发的可预测性,减少了开发成本。

干细胞用于药物开发的牛刀小试

根据美国最具代表性的iPSCs公司CDI公布的数据,该公司2011-2014年复合增长率59.2%,全球20大药企合作过19家, 80%以上的利润是来自销售由iPSC生产的心肌细胞和神经细胞。iPSc技术于药物开发的利器作用可见一斑。

老树发新芽,iPSCs显神威

药企大佬GSK联手哈佛大学,全程使用iPSc技术平台进行老药新功能鉴定。使用渐冻病(ALS)人iPSCs来源的神经细胞模型筛选药物,随即发现了瑞替加滨(Retigabine)具有治疗ALS的新功能。实属干细胞用于筛老药新功能的成功范例,该实验目前已经通过FDA审批。已经于2016年6月开启临床二期试验。

FDA传来捷报,iPSCs再下一城

2013年,美国FDA建议并提出了CiPA (Comprehensive in vitro Proarrythmia Assay)方法,旨在用新的方法替代过往的药物对心脏危害的评估指南(ICH-S7B、ICH-E14),这就是采用iPSCs来源的心肌细胞对药物导致的心率失常危害进行评估。

2016年10月, FDA传来捷报,证实iPSCs来源的心肌细胞对于药物引起的心律失常的预测性与临床测试结果有很好的相关性。如果CiPA最终将过去的方法替代,那么离体细胞模型将可以完全替代传统方法,将会对iPSCs未来的市场,产生深远影响。

当干细胞技术遇到中药现代化

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再回到前面的话题,中药现代化的瓶颈还是在于其功能的鉴定,目前鉴定方法还困于动物模型。中药的功能变量很大,若用动物模型鉴定成本高,且耗时长。比起人体活细胞,动物细胞对药物的反应相差甚远,尤其对于神经系统疾病,故而预测性差,失败率高。干细胞技术(iPSCs技术)出现时,可以创造出许多难以获得的疾病细胞模型,其优势不言而喻。

下图是iPSCs疾病模型在中药创新药开发中的应用流程图,请诸君点评。

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图一:iPSCs疾病模型在中药创新药开发中的应用(图示由三启生物提供)


中药创新药物开发,首选中枢神经系统疾病领域。老年痴呆(AD)和帕金森疾病(PD)是典型的中枢神经系统失常病症,主要发生在老年人群。目前尚不能预防和治愈,仅可以缓解部分症状。据中医药资料记载,已有几十味中药或配方对老年痴呆和帕金森病有一定疗效,但药理机制和有效性都没有进行客观鉴定,更谈不上进一步改良和创新。其原因就是缺乏合适的检测平台。这时,可以运用iPSc技术大量生产神经类细胞(神经干细胞、多巴胺能神经元、运动神经元、星形胶质细胞),并建立与之相关的疾病细胞模型,如AD的Aβ42蛋白沉淀模型。

下图是iPSCs在Aβ42蛋白沉淀模型的应用流程图,请诸君点评。

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图二:Aβ42蛋白沉淀模型(该实验数据由三启生物提供)


作为一种前沿技术,利用iPSCs技术进行中药提取物功能鉴定属于中国特色,虽刚起步,却已初见端倪。

下图是用iPSCs来源的神经细胞筛选保护神经细胞的中药提取物应用流程图,请诸君点评。

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图三:筛选保护神经细胞的中药提取物(实验数据由三启生物提供)

结束语

中药资源库是大自然对人类的馈赠,何其珍贵!我辈应用好各种利器,深挖细掘,不辜负大自然给予人类的这份厚礼。

步步有曰:基础研究意气风发,临床转化任重道远。革命前途未卜,我辈仍需努力。


参考资料:

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